十年前，PD-1抑制剂的横空出世开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。当单药应答率停滞在20%左右的瓶颈期持续多年后，双抗技术以更精准的机制设计和显著提升的疗效数据，为创新带来了转折点。
几乎与此相应的，MNC也开始在用真金白银快速进行战略卡位。前一阵子默沙东、辉瑞、BMS斥重金引进中国的PD-(L)1/VEGF双抗管线则正是这一趋势的最佳注脚。
而随着PD-(L)1/VEGF双抗资产的逐渐见底，众人也把目光移到了下一个具有潜力的肿瘤免疫疗法上。在CTLA-4应用场景低于预期、TIGIT集体折戟的困局下，PD-1/LAG-3组合异军突起，展现出成为下一代免疫治疗基石的巨大潜力。
随着中国药企在双抗技术平台上的持续深耕，以及海外巨头对PD-1/LAG-3靶点组合的临床验证，下一个重磅BD交易极有可能在这一领域诞生。
01
展开剩余85%免疫治疗瓶颈的破局者
淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte Activation Gene-3，LAG-3）又称CD223，在肿瘤免疫治疗领域，LAG-3被视为继CTLA-4和PD-1之后最具潜力的靶点。这一表达于活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞的免疫检查点分子，它能与主要组织相容性复合体II类分子（MHC II）高亲和力结合，在调节T细胞反应、激活和增殖中发挥着关键作用。
LAG-3抑制T细胞活性机制
图源：参考文献[1]
加之现有研究发现，在PD-1治疗耐药的患者中，LAG-3的表达水平明显更高，LAG-3正是肿瘤逃避PD-1治疗的一个主要“后门”，LAG-3抑制剂或许能跟PD-1抑制剂配合的更好
这一理论在临床试验中得到了充分验证。2022年，BMS首个LAG-3靶向药Opdualag（relatlimab+nivolumab）获得FDA批准上市，与PD-1抗体O药联合用于12岁及以上患者不可切除或转移性黑色素瘤。
FDA对relatlimab 的批准主要基于随机、双盲的 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验RELATIVITY-047。在疗效方面，Relatlimab–Opdivo组的中位无进展生存期为10.1 个月，而Opdivo 组为4.6 个月。Relatlimab–Opdivo组的12 个月PFS 率为47.7%，而Opdivo 组为36.0%。在安全性方面，Relatlimab–Opdivo组和Opdivo 组发生3 级或4 级治疗相关不良事件分别为18.9% 和9.7% 。
N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34
而Opdualag获批后的销售额也并没有令人失望，2023年Opdualag销售额达到了6.27亿美元，2024年，Opdualag的销售额为9.28亿美元，同比增长48%，距离“重磅炸弹”仅仅一步之遥。
但Opdualag仍有很长的路要走。
今年2月，BMS宣布Opdualag黑色素瘤辅助治疗在III期RELATIVITY-098研究中表现不佳，Opdualag无法作为III至IV期黑色素瘤的辅助治疗显著提高无复发生存期。这也就意味着Opdualag错失了两倍于现有获批适应症的市场。
与此同时，Opdualag在非小细胞癌领域的研发也是跌跌撞撞。在2期临床RELATIVITY-104中，Opdualag联合疗法组的结果并不如意，ORR和中位PFS分别为51%和6.7个月，而仅使用Opdivo和化疗组的数据分别为44%和6个月，这两个结果在统计学上都没有说服力。
可以见得，尽管LAG-3单抗与PD-1单抗的联合疗法已在转移性黑色素瘤一线治疗中证明价值并取得可观销售，但近期在辅助治疗和NSCLC拓展中的挫折，凸显了现有联合疗法的局限性——包括潜在的药代动力学差异、给药复杂性以及未能最大化利用两个靶点间的空间协同效应。这为PD-1/LAG-3双抗提供了明确的突破机会。
毕竟双抗的核心优势在于其工程化设计能确保两种特异性结合臂同步到达肿瘤微环境，实现更精准、高效的“共阻断”，理论上可产生更强的协同效应，克服联合疗法中抗体可能分布不均的问题。
市场层面，虽然Opdualag的辅助治疗失利暂时限制了其规模，但其在已获批适应症上强劲的销售增长清晰印证了PD-1/LAG-3通路在解决PD-1耐药/提升疗效方面的巨大临床需求和商业潜力。
因此后续双抗技术若能成功克服联合疗法的不足，在更多关键适应症（如NSCLC、头颈癌等）中展现出更优的疗效或安全性，其市场天花板将远高于现有联合疗法，有望成为真正意义上的“重磅炸弹”。
02
信达、康方、三生纷纷扎堆
随着BMS PD-1/LAG-3联合疗法Opdualag的临床价值以及潜在市场潜力的逐渐释放，信达、康方、三生等国内药企也纷纷加快了在这一领域的布局。
数据源：智慧芽新药数据库
其中，康方生物的AK129进展最为领先。作为康方生物独立研发双抗新药，AK129已于2022年8月获得CDE受理IND申请。凭借其特有的Tetrabody技术平台，康方已在双抗领域建立起显著优势，依沃西就是该平台最好的证明之一。
与PD-1和LAG-3抗体联合疗法相比，AK129可同时靶向两个免疫抑制性受体PD-1和LAG-3，介导更强的免疫激活。AK129不仅具有优越的抗原结合性，有效阻滞PD-1/LAG-3信号通路，还可促进PBMC中IL-2和IFN-γ产生。此外，AK129在动物实验中显示了强大的抗肿瘤活性。
IBI323是信达自主研发的抗LAG-3/PD-L1双特异性抗体，能更加有效地发挥抗肿瘤活性，在2021年7月1期临床研究完成中国首例受试者给药。从其机制上来看，IBI323能够同时抑制LAG-3和PD-L1介导的两个抑制性信号通路，协同增强T细胞的活性，并且拉近PD-L1高表达的肿瘤细胞以及表达LAG-3的T细胞二者的距离，有利于T细胞发挥肿瘤杀伤功能。初步研究结果显示IBI323与两种单克隆抗体药物相比，在提高免疫效应之余，还能提高给药便捷性。
除此之外，近日三生制药在clinicaltrials上公布了SSGJ-709进入临床1期的进展。
要知道，三生制药之前授权给辉瑞的SSGJ-707之所以能卖出“天价”，与其涵盖的大适应症范围与优异的临床疗效密不可分。
而在12.5亿美元首付款的加持之下，三生也完全有能力承担与此相应的风险，希望SSGJ-709能够再次复刻奇迹。
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